人們經常將 NK 細胞描述為天生的“癌癥克星”，但在癌癥患者體內，出現了另一種現象——NK 細胞的數量和活性突然下降，使它們在應對逐漸發展的癌癥病變時束手無策。這是什么原因？除了癌癥患者，普通人是否也經歷過類似的 NK 細胞“失靈時刻”？

我們的身體其實一直處于“危險”之中。

在外部，肉眼看不見的細菌、病毒和病原體飄散在我們生活的每一個環境中，不斷地覬覦我們的健康；在內部，每天大約有 6000 個新的癌細胞誕生，使人類每天五次面臨患癌風險。

我們之所以大部分時間都生活在平靜中，是因為我們的身體有一個內置的“醫生”——免疫系統，它就像一支訓練有素的軍隊，與不同的免疫細胞協同工作，消除日常危機。

而正是直徑只有 15μm 的 NK 細胞沖上了抗癌的最前線，它們是免疫系統的“精英力量”。

它最大的特點是集免疫監測、免疫反應和免疫記憶于一體。它在免疫細胞中是一種罕見的存在，無需活化即可直接上陣殺敵。

同時，NK 細胞對幾乎所有常見類型的癌癥細胞都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。它創造了一個 NK 細胞殺死 27 個癌細胞的“英雄故事”。此外，NK 細胞還可以通過消除循環腫瘤細胞來抑制癌癥轉移。

然而，英勇的 NK 細胞也會有脫落的時刻。研究人員發現，在癌癥患者中，他們自己的 NK 細胞已經改變了“面孔”，不再像往常一樣無情而果斷地殺死癌細胞。這是什么原因？

01

 被“磨平棱角”

癌癥患者的 NK 細胞為何失效？

研究表明，NK 細胞的“變臉”與患者接受手術或化療有關，這可能導致 NK 細胞數量急劇減少。然而，更深層次的原因也歸因于腫瘤微環境（TME）。

狡猾如癌細胞，為了在人體內長期存活，它們在體內形成派系。它們將自主招募或重新編程非癌宿主細胞，并通過重塑血管系統和細胞外基質來協調支持腫瘤生長的微環境。

注：癌癥發生、進展、侵襲、轉移過程中腫瘤微環境代表性細胞類型

目前大多數人治療癌癥的想法都比較片面：癌細胞就是個壞東西，那就把這個壞東西直接干掉就好，其實：

 手術切掉癌細胞（好比割草）

 放療破壞癌細胞（好比燒草）

 化療/靶向治療殺傷癌細胞（好比除草）

然而，光有這些方法是不夠的（野火吹不盡，春風吹又生）。所以想要要解釋清楚這個問題，咱們還是得先從腫瘤細胞的“種子土壤”學說說起。

如果把腫瘤細胞比作“種子”，那腫瘤微環境就是讓“種子”得以生長的“土壤”，在腫瘤發生、發展的過程中起重要作用！

這種微環境高度復雜且不斷進化，但它始終履行著滋養癌癥細胞生長的使命。一方面，它促進腫瘤細胞的增殖、外滲和遷移。另一方面，它也成為免疫細胞的絆腳石，而免疫細胞是身體健康的守護者。

研究表明，在 TME 中，NK 細胞仍然可以通過脫顆粒、ADCC 或 FASL/TRAIL 誘導的細胞凋亡來消除腫瘤，但其活性也受到 TME 中各種免疫抑制機制的限制。

• 免疫抑制分子下調 NK 細胞功能

  典型的代表是 TGF-β，這種多效性細胞因子可以下調 NK 細胞的各種功能，包括細胞因子分泌、脫顆粒、代謝和 mTOR 信號傳導。在急性髓細胞白血?。ˋML）和結腸癌的臨床前模型中也證實了抑制 TGF-β 能保留 NK 細胞的抗腫瘤活性。

• 缺氧廢除 NK 細胞活性

  90% 的實體瘤內處于缺氧狀態，這對癌細胞沒有影響，癌細胞可以在無氧和有氧環境中“兩棲”生存（甚至使癌癥細胞更容易擴散）。然而，它會導致 NK 細胞失靈，據說在低氧濃度區域，NK 細胞的活性幾乎被消除。

• 瘤內 NK 細胞膜突起減少，降低抗癌功效

  在這一點上，圖像是相當直觀的。腫瘤內絲氨酸代謝的失衡導致 NK 細胞中膜鞘磷脂（SM）水平下降，使其難以形成膜突起。在顯微鏡下，腫瘤內部的 NK 細胞表面變得光滑，沒有觸手，它們失去了與外界交流的能力。它們不能識別腫瘤細胞，也不能與癌癥細胞形成免疫突觸，從而失去抗癌功效。

  

  注：圖片從左至右依次為外周 NK 細胞、肝臟 NK 細胞和腫瘤內的 NK 細胞。三者表面突觸數量對比明顯，瘤內 NK 細胞即使有個別突起存在，也相對較短，長度在 40-130 納米之間。

在經歷了數量的急劇下降、活性的喪失和嚴重的功能損害之后，盡管 NK 細胞過去在對抗癌癥方面非常有效，但它們無法在癌癥患者中發揮其全部力量。我們也就不難理解，為什么許多癌癥患者發現他們的 NK 細胞很難抵抗癌癥的擴散。

更令人擔憂的是，NK 細胞功能障礙不僅發生在癌癥患者身上，即使是普通人在一生中也不可避免地會遇到這樣的時刻。

02

 質量斷崖下跌

人人都要經歷的 NK 細胞“困境”

網上流傳著一個可怕的預言：“只要我們活得足夠長，每個人都會得癌癥?！?/span>

這句話并不準確，但年齡確實是癌癥的一個危險因素。根據中國癌癥中心 2022 年發布的數據，癌癥的發病率將長期隨年齡增長而上升，男女新發癌癥病例高峰將在 60-79 歲。

那么，為什么老年人患癌癥的概率更高？在這一點上，癌癥戰士的 NK 細胞也是得背鍋的。

與所有細胞一樣，NK 細胞也會隨著年齡的增長而變化，但與絕大多數淋巴細胞不同，衰老會增加 NK 細胞的數量，并導致其亞群比例的變化。

注：淋巴細胞總數在 60 歲后開始發生顯著下降，T 細胞和 B 細胞也是如此，但是 NK 細胞和 NKT 細胞的數目卻明顯增加。

NK 細胞分為兩個亞群：CD56^bright和CD56^dim。前者可以產生豐富的細胞因子，后者具有更強的細胞毒性。兩者都發揮著各自的作用，但衰老破壞了比例的和諧，導致在腫瘤免疫中發揮更重要作用的 CD56^brightNK 細胞比例下降。盡管 CD56^dimNK 細胞的比例有所增加，但它們的活性明顯低于以前。

因此，對老年人 NK 細胞狀況的簡單總結是，數量增加了，但質量沒有跟上。

2020 年，一個來自歐洲、亞洲、非洲和北美的國際聯合研究小組證實，衰老會影響 NK 細胞的表型和功能，并補充說，高齡也會導致更多功能失調的 NK 細胞積累。

這對老年參與者產生了深遠的影響，導致了殘酷的后果，如慢性病毒感染、惡性腫瘤、心血管疾病的風險增加，以及疫苗效力下降。

這也給尚未步入老年的現代人敲響了警鐘——沒有人能逃脫衰老，NK 細胞衰竭幾乎是每個人的必經之路。在日本核廢水的反復排放和地球環境的外部破壞中，我們如何保護自己免受癌癥的侵襲？

03

遠離癌癥

NK 細胞療法顯神通

遠離癌癥是普通人和癌癥患者的共同愿望。隨著免疫細胞療法的迭代和成熟，這一愿望終于開始實現，即使是 NK 細胞掉的鏈子，也能依靠 NK 細胞療法再度“站起來”。

• 回輸NK細胞，為免疫增援

  這是為那些想遠離癌癥的普通人準備的。及時補充體內 NK 細胞和改善穩定的內部環境是當今臨床上使用的最方便的免疫增強方法。

  通過收集我們自己的免疫細胞，在體外培養，將其數量增加到一定水平，然后將其輸回人體，這種方法也很容易理解。整個過程可能看起來很簡單，但它所能帶來的好處是可觀的。

  首先，它可以預防和對抗癌癥。既然體內 NK 細胞質量不足，就派遣更多健康的增援部隊來監測細胞是否發生突變以及是否癌變。據稱，這些高活性的 NK 細胞甚至可以在癌細胞仍在體內循環未“著陸”時殺死它們，從而大大降低人們患癌癥的風險。

  其次，它可以延緩衰老。細胞也會衰老，通常衰老的細胞會被免疫細胞清除。然而，隨著免疫系統的衰老，它會向周圍區域分泌一堆與年齡相關的分泌表型（SASP），導致低水平的慢性炎癥，最終導致身體衰老。如果能及時將 NK 細胞重新引入體內，增強身體消除衰老細胞的能力，就能緩解身體的亞健康狀態，達到延緩衰老的目的。

  2016 年，《自然》雜志發表了美國梅奧診所分子生物學家家 Baker 的研究成果，證實了以 NK 細胞為主的免疫細胞通過清除衰老細胞，可以使動物的壽命延長 20%-30%。

  

  因此，我們應該認識到，健康的 NK 細胞也是一種寶貴的生物資源。如果我們能在青春時期儲存高度活躍的 NK 細胞，并在老年時使用它們，這也是一種特殊的健康保障，使我們即使面對“不斷上升”的癌癥發病率曲線也能保持冷靜。

• NK 細胞療法：攻克實體瘤的希望

  前一段時間，120 萬元的 CAR-T 治療將全世界的注意力集中在了 T 細胞上。但 CAR-T 細胞治療的主戰場是血腫，而在實體瘤方面，NK 細胞治療已經顯示出其優勢。

  面對肺腺癌，NK 細胞與第二代靶向藥物阿法替尼聯合治療可以顯著提高治療效果，有效率從 16.7% 提高到 75%！中位 PFS 從 6 個月增加到 9 個月。值得注意的是，本研究中納入的 EGFR 陽性患者此前曾接受過第一代靶向藥物吉非替尼的治療，且均存在耐藥性。

  面對棘手的黑色素瘤，圣路易斯華盛頓大學醫學院的動物實驗表明，使用自然殺傷細胞可以將小鼠腫瘤縮小到幾乎無法檢測的水平。在 21 天實驗的大多數情況下，類似記憶的 NK 細胞阻止了腫瘤的復發。

  

  面對乳腺癌，《Clinical Cancer Research》的一項研究使用 NK 細胞和曲妥珠單抗聯合治療難治性 HER2 陽性患者。在 I 期研究中，22 名患者中有 12 名病情穩定（SD）；7 名受試者的 SD 持續到第四個周期。在 Ib 期研究中，9 名患者中有 5 名達到 SD，而隊列 B 中有 1 名受試者達到部分緩解（PR）。

  這些研究證明了 NK 細胞治療癌癥的潛力，而研究人員并不滿意，因為他們仍在開發增強型 NK 細胞——CAR-NK。

  其總體方法與 CAR-T 相似，但一些科學家認為 CAR-NK 具有更多的腫瘤殺傷途徑，更適合攻擊具有不同抗原表達的腫瘤細胞（實體瘤通常具有不同的抗原表達）。對人體來說，它的毒副作用更小，抗腫瘤效果更好。由于缺乏 IL-1 和 IL-6 等炎癥因子的分泌，它甚至不會引發細胞因子風暴。因此，CAR-NK 也被認為是繼 CAR-T 之后最受期待的工程細胞療法之一。

  CAR-T 細胞療法的創始人之一 Carl June 博士公開表示，“我正在逐漸認識到 NK 細胞作為 CAR 修飾的效應細胞在安全性、標準化和模塊化方面的優勢。它們可能在癌癥治療中具有更大的潛力。”

  

  注：免疫學家 Carl June 醫學博士看好 CAR-NK 細胞療法的前景

  多年來，越來越多的臨床試驗也證明了這一點。2020 年 2 月，德克薩斯大學 MD Anderson 癌癥中心的研究人員在《NEJM》雜志上發表了針對 CD19 的同種異體 CAR-NK 細胞療法 I/II 的臨床試驗結果。在參與這項臨床研究的 11 名患者中，8 名（73%）患者對 CAR-NK 治療有反應，7 名患者完全好轉，未觀察到顯著的毒性作用。

  2023 年 11 月，位于澳大利亞的細胞治療上市公司 Chimeric Therapeutics 公布了其使用技術源自希望之城的 CLTX CAR-NK 細胞療法 CHM1301 治療實體瘤的臨床前試驗數據。

  在卵巢癌中，與第一代 NK 細胞療法 CHM0201 相比，最新療法的殺傷能力提高了約 260%，而在胰腺癌中，細胞的殺傷能力增加了近 300%。這些數據導致該公司股價相應上漲 35%，這對未來充滿了希望。

  類似的數據還有很多，一切似乎都在表明，隨著 CAR-T、CAR-NK 等細胞療法的不斷迭代和更新，攻克百病之王癌癥已經是黎明破曉時。

  

  注：目前臨床已開展多項 CAR-NK 臨床試驗，且療效不錯

總之，我們不難理解 NK 細胞治療對普通人群和癌癥患者的意義。它可以遵循“缺什么，需要什么”的原則，強化普通人體內緊迫的 NK 細胞，也具有通過 CAR 修飾轉化為抗癌超級英雄的潛力，對抗實體瘤。在世界各國科學家的共同努力下，我們相信人類戰勝癌癥的能力將達到更高的水平，更多的人將能夠通過 NK 細胞治療實現更充實的生活。

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